Mattis a servit vreme de 44 de ani în Armata americană. Acesta a fost general al Pușcașilor marini și a condus un grup operativ în Afganistan în 2001, precum și o diviziune a Marinei americane în cadrul invaziei din Irak, în 2003.
Acesta a fost aclamat pentru rolul pe care l-a avut în cadrul luptei din Falluja, în Irak, în anul 2004.
În timpul unui discurs pe care l-a ținut în San Diego, în anul 2005, Mattis a declarat: ” Este amuzant să împuști oameni”, remarcă pentru care a fost mai apoi aspru criticat.
Asemenea lui Donald Trump, acesta se opune acordului nuclear cu Iranul.
Pentru a putea fi considerat eligibil pentru această funcție, Mattis ar avea nevoie de o derogare, potrivit legislației americane fiind necesară o perioadă de minim șapte ani în care să nu fi deținut o funcție militară.