Edwin Stafford Nelson s-a născut în orașul New Orleans din statul american Louisiana și a lucrat în marina Statelor Unite în calitate de radiotelegrafist, înainte de a-și lansa cariera pe micul ecran la jumătatea anilor 1950, după ce a jucat în câteva filme produse cu buget mic, precum „Attack of the Crab Monsters”.
A devenit celebru în 1965, după ce a apărut în popularul serial de televiziune „Peyton Place”, în care a interpretat rolul medicului Michael Rossi. Serialul a continuat încă cinci ani, până în 1969, și a generat apoi un lungmetraj TV, intitulat „Murder in Peyton Place”.
Printre celelalte roluri notabile din cariera actorului Ed Nelson, se numără cele din serialele de televiziune „The Detectives”, „The Untouchables”, „The Rockford Files”, „Quincy M.E.” și „The Twilight Zone”.
Ultima apariție a actorului american pe marele ecran s-a produs în filmul „Runaway Jury” din 2003, produs pe baza romanului omonim scris de John Grisham, în care a jucat alături de John Cusack, Gene Hackman și Dustin Hoffman.